Novo modelo em moscas ajuda a estudar gene ligado a doenças neuronais

Um novo estudo liderado por investigadores do Centro de Ecologia, Evolução e Alterações Ambientais (CE3C) identificou diferenças entre machos e fêmeas relativamente à forma como o gene Arhgef10 contribui para o controlo neuronal da locomoção e da vigília durante o envelhecimento.

O gene Arhgef10 está associado à regulação de processos celulares no sistema nervoso, tendo sido relacionadas alterações no seu funcionamento com perturbações neurológicas e locomotoras em humanos. Para compreender melhor a sua função, a equipa de investigação estudou o gene correspondente em Drosophila melanogaster, analisando o impacto das suas alterações em diferentes características comportamentais e neuronais.

Os investigadores avaliaram a atividade locomotora, o estado de vigília e o padrão de sono das moscas, bem como vários parâmetros da sua marcha. Para determinar em que tipos de células a atividade do gene é particularmente importante, foram também utilizadas abordagens genéticas e de microscopia.

Todos nós temos este gene, o ARHGEF10, que tem função descrita no controlo de aspetos físicos das nossas células, como a forma, a adesão e o movimento. Variantes e mutações neste gene estão associadas a diversas doenças do sistema nervoso — algumas de caráter progressivo (que pioram com a idade ou surgem apenas em indivíduos envelhecidos) e outras designadas do neurodesenvolvimento, com problemas que aparecem logo ao nascimento, na infância, ou durante o amadurecimento do sistema nervoso na juventude. Como a alteração da função do ARHGEF10 causa estas doenças é algo que ainda não se sabe."

Alisson Gontijo

Os resultados mostram que a falta de Arhgef10 afeta a capacidade de locomoção de maneira diferente em machos e fêmeas. Estas diferenças tornam-se particularmente evidentes à medida que envelhecem, com as fêmeas mais velhas a serem as mais afetadas. Tal sugere que os efeitos observados resultam sobretudo da função do gene nos neurónios e não nas células musculares ou gliais. Nas fêmeas, a atividade do gene Arhgef10 em determinados neurónios motores mostrou ser particularmente importante para manter uma locomoção normal durante o envelhecimento.

O estudo identificou também diferenças entre os  dois sexos relativamente à regulação da atividade e do estado de vigília. A redução da atividade do gene Arhgef10 teve um impacto mais significativo nas fêmeas, que apresentaram alterações tanto na vigília como na velocidade de locomoção. Nos machos, diferentes alterações na expressão do gene em questão produziram efeitos distintos sobre o comportamento locomotor.

Tal como nos humanos, anomalias no ARHGEF10 da mosca também resultam em defeitos no desenvolvimento e em distúrbios progressivos. Outro achado interessante foi que as moscas fêmeas e machos apresentaram diferentes suscetibilidades à perda do gene ARHGEF10. Este tipo de dimorfismo sexual também é comum em doenças neurológicas associadas ao gene ARHGEF10 humano.

Alisson Gontijo

Para além dos efeitos no comportamento, os investigadores demonstraram que o gene Arhgef10 desempenha um papel importante no desenvolvimento e no funcionamento dos circuitos neuronais envolvidos no controlo do movimento. Estes resultados contribuem para uma melhor compreensão dos mecanismos que regulam a locomoção e a vigília, sugerindo que estes processos podem ser influenciados de forma distinta pelo sexo e pelo envelhecimento. Deste modo, os resultados reforçam a importância de considerar estas diferenças nos estudos sobre o envelhecimento, de forma a aprofundar a compreensão dos mecanismos biológicos que sustentam o comportamento ao longo da vida.

Nós mostrámos que, sem ARHGEF10, os neurónios motores da mosca conectam-se aos seus músculos de forma diferente. Será que o mesmo ocorre em humanos? Outras ferramentas, como organoides contendo tecidos neuromusculares (derivados de células estaminais humanas que carregam mutações no ARHGEF10), poderão ser utilizadas para testar essa hipótese, uma linha de investigação que o nosso laboratório já está a desenvolver."

Alisson Gontijo

O estudo contou com a participação dos investigadores do CE3C Mafalda Gualdino, Rebeca Zanini, Juliane Menezes, Fabiana Heredia, Andres Garelli e Alisson Gontijo, em colaboração com iNOVA4Health-Nova Medical School-UNL (PT), CONICET (AR) e Zeiss (DE).